Noi perspective asupra fiziopatologiei diabetului zaharat de tip 2 orientează cercetarea într-o nouă direcţie indicând noi abordări terapeutice. Rolul musculaturii, al ficatului şi al celulei ß pancreatice a fost subiectul unui simpozion de două ore, intitulat „Fiziopatologia nouă a diabetului de tip 2”, desfăşurat în cadrul Congresului American Diabetes Association (ADA) 2008.
Condus de Ralph DeFronzo, simpozionul a reunit renumiţi cercetători în domeniu care au prezenta descoperiri recente. Gerald I. Schulman, MD, PhD, Professor at Yale School of Medicine, a deschis sesiunea cu o prezentare despre rolul musculaturii în fiziopatologia diabetului de tip 2. „Muşchiul joacă un rol important în homeostazia glucozei la nivelul întregului corp datorită abilităţii sale de a prelua glucoza plasmatică postprandial. Studii anterioare ale grupului nostru de cercetare au indicat că defecte ale glicogenogenezei musculare stimulate de insulină se datorează unui transport insulinostimulat de glucoză scăzut. Glicogenogenza defectuoasă joacă un rol important in patogeneza insulinorezistenţei la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi de asemenea şi la descendenţii supli, însă insulinorezistenţi ai acestora, care sunt predispuşi la diabet tip 2 odată cu înaintarea în vârstă” a declarat Dr. Schulman.
Studii recente au explorat rolul insulinorezistenţei la nivelul musculaturii scheletice în patogeneza dislipidemiei aterogenice asociate sindromului metabolic. „Am descoperit că în urma ingestiei unei mese bogate în carbohidraţi, defecte ale glicogenogenezei musculare stimulate de insulină la tineri supli, insulinorezistenţi, conduce la hiperinsulinemie postprandială, care la rândul ei determină creşterea lipogenezei hepatice de novo, un conţinut hepatic crescut în trigliceride, creşterea trigliceridelor plasmatice şi reducerea HDL-ului plasmatic. O altă descoperire importantă a studiilor noastre este că nu au existat diferenţe între cantitatea de grăsime viscerală prezentă la subiecţii insulinorezistenţi în comparaţie cu cei insulinosenzitivi. Adipozitatea viscerală crescută este considerată de mult timp un factor cheie în patogeneza sindromului metabolic, dar aceste rezultate sugerează că ea ar fi mai degrabă un fenomen asociat”, a continuat Dr. Schulman.
Luate împreună, toate aceste date sugerează că insulinorezistenţa la nivelul ţesutului muscular joacă un rol important în patogeneza dislipidemiei aterogenice asociate sindromului metabolic. „Mai mult decât atât, datele noastre sugerează că insulinorezistenţa celulelor musculare ar putea conduce la steato-hepatita non-alcoolică, pe care noi şi alţi cercetători am demonstrat-o ca fiind un factor cauzal cheie al insulinorezistenţei hepatice. Ne aşteptăm ca pe parcursul deceniului următor steato-hepatita non-alcoolică să devină cea mai frecventă patologie hepatică din S.U.A”, a concluzionat Dr. Schulman.
Meredith Hawkins, MD, Albert Einstein College of Medicine, a prezentat noi decoperiri cu privire la rolul ficatului în patogeneza diabetului tip 2. „În timp ce la indivizii sănătoşi producţia hepatică de glucoză este suprimată postprandial, la diabetici acest fenomen nu are loc. Pacienţii cu diabet zaharat slab controlat nu îşi pot suprima producţia de glucoză. Credem că suprimarea producţiei de glucoză joacă în diabet un rol important şi explică faptul că aceşti pacienţi sunt hiperglicemici chiar şi atunci când nu mănâncă”, a explicat Dr. Hawkins.
„Pacienţii diabetici întreabă frecvent de ce se trezesc cu valori glicemice mari, chiar mai mari decât cele pe care le-au avut la culcare, în condiţiile în care nu au mâncat. Ficatul funcţionează întocmai precum o fabrică care produce glucoză, iar la o persoană cu diabet funcţionează fără nici o limită” a continuat Dr. Hawkins, adăugând de asemenea că producţia nocturnă de glucoză la pacienţii cu diabet slab controlat poate fi şi de 60g, echivalentul a două doze de cola.
În condiţii normale hepatocitul reacţionează sensibil la variaţii ale glicemiei, un efect care se datorează în mare parte enzimei glucokinază. „Această enzimă practic deschide ochii hepatocitului şi îl face să detecteze foarte repede şi să răspundă la orice variaţie a glucozei” (Dr. Hawkins) (la diabetici activitatea glucokinazei este redusă, n.t). Sunt investigate momentan abordări terapeutice care să readucă la normal responsivitatea la glucoză. Una dintre ele, folosind fructoza pentru a stimula activitatea glucokinazei, a refăcut aproape jumătate din reglarea normală a glucozei. O altă abordare a refăcut însă complet reglarea normală a glucozei la pacienţi cu diabet slab controlat: administrarea continuă de insulină a dus aproape la normalizarea nivelelor glicemice pe parcursul a trei zile de spitalizare. La sfârşitul celor trei zile subiecţii au demonstrat un răspuns complet normal la glucoză şi surprinzător, îmbunătăţirea acizilor graşi în sânge. Aceste rezultate au dus la desfăşurarea altor studii unde s-a urmărit numai reducerea acizilor graşi, obţinându-se din nou un răspuns normal la glucoză. „Magnitudinea efectului a fost absolut neaşteptată, întrucât nu am redus dramatic nivelul acizilor graşi, doar i-am adus de la nivele diabetice la nivele nediabetice. Diferenţa a fost chiar modestă. A fost extraordinar, să poţi observa o normalizare completă în doar şase ore”.
În plus faţă de influenţa glucozei şi a acizilor graşi din sânge, medierea vagală ar putea de asemenea juca un rol. Există însă controverse în ceea ce priveşte rolul reglării cerebrale asupra producţiei hepatice de glucoză. „Din câte ştiu eu, suntem primii care am obţinut date la oameni care sugerează că activarea canalelor de potasiu la nivelul hipotalamusului ar putea suprima producţia de glucoză”, a concluzionat Dr. Hawkins.
Kenneth S. Polonsky, MD, Washington University School of Medicine din St. Louis, a închis sesiunea de comunicări cu un review al datelor care arată că insuficienţa celulelor ß pancreatice joacă un rol central în patogeneza diabetului zaharat de tip 2. „Studiile exitente sugerează că secreţia anormală de insulină este prezentă în toate stagiile evolutive ale diabetului de tip 2, chiar şi la indivizii care sunt predispuşi genetic la diabet şi prezintă nivele glicemice absolut normale. Mai multe gene au fost asociate cu diabetul de tip 2. Mare parte a genelor identificate până în prezent par să afecteze funcţia celulei ß. Înţelegerea mecanismelor genetice care stau la baza funcţiei celulei ß pancreatice, ar putea conduce la metode terapeutice care să promoveze şi să menţină secreţia insulinică”, a declarat Dr. Polonsky.
Traducere: Dr. Paul Enuş-Răduca
Sursa: Mechanisms behind type 2 diabetes yielding secrets, Diabetes Dispatch , 68th scientific sessions, June 6-10, 2008, San Francisco
